Descubren cómo ‘viejos’ fármacos sugieren nuevas formas de combatir el dolor crónico

Un nuevo estudio apunta a posibles nuevos tratamientos para el dolor crónico utilizando fármacos indicados para otras dolencias y con una sorprendente relación con el cáncer de pulmón, según publican los investigadores en la revista ‘Science Translational Medicine’.

El trabajo, realizado en modelos de ratón de laboratorio, ha sido liderado por un equipo internacional de investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (IMBA) y la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, en Estados Unidos. Sus resultados abren múltiples oportunidades terapéuticas que podrían permitir al mundo mejorar el tratamiento del dolor crónico y eclipsar la epidemia de opioides.

El dolor agudo es una importante señal de peligro, mientras el dolor crónico se basa en una lesión persistente y puede incluso experimentarse en ausencia de un estímulo, lesión o enfermedad. A pesar de los cientos de millones de personas afectadas, el dolor crónico se encuentra entre las áreas menos gestionadas de la atención sanitaria.

Para mejorar el tratamiento del dolor persistente, y teniendo en cuenta la grave crisis de los opiáceos, es fundamental desarrollar nuevos fármacos basados en un conocimiento fundamental de los mecanismos subyacentes.

«Anteriormente habíamos demostrado que las neuronas sensoriales producen un metabolito específico, el BH4, que impulsa el dolor crónico, como el dolor neuropático o el dolor inflamatorio -afirma el director del proyecto y coautor del mismo, Shane Cronin, científico del laboratorio Penninger del IMBA y antiguo postdoctorado en el laboratorio Woolf de la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro de Neurobiología F.M. Kirby del Hospital Infantil de Boston-. Las concentraciones de BH4 se correlacionaban muy bien con la intensidad del dolor. Así que, naturalmente, pensamos que ésta era una gran vía a la que dirigirse».

Para identificar los fármacos que reducen los niveles de BH4 en las neuronas del dolor, los investigadores realizaron un «cribado fenotípico» de 1.000 medicamentos aprobados por la FDA. Este enfoque permitió a los científicos iniciar su búsqueda con medicamentos que se utilizan actualmente para diversas indicaciones, e identificar propiedades analgésicas no descritas, fuera del objetivo.

Entre los primeros hallazgos de esta búsqueda basada en hipótesis, el equipo pudo vincular los efectos analgésicos previamente observados de varios fármacos, como la clonidina y la capsaicina, a la vía BH4.

«Sin embargo, nuestro cribado fenotípico también nos permitió ‘reutilizar’ un fármaco sorprendente», afirma Cronin. Se trata de la flufenazina, un antipsicótico que se ha utilizado para tratar la esquizofrenia. «Descubrimos que la flufenazina bloquea la vía del BH4 en los nervios lesionados. También demostramos sus efectos en el dolor crónico tras una lesión nerviosa in vivo».

Los investigadores también descubrieron que la dosis analgésica efectiva de flufenazina en sus experimentos en el modelo de ratón es comparable al extremo inferior de las dosis indicadas con seguridad para la esquizofrenia en humanos.

Además, el estudio descubrió un nuevo e inesperado vínculo molecular entre la vía del BH4 y la señalización del EGFR/KRAS, una vía implicada en múltiples cánceres. El bloqueo de la señalización EGFR/KRAS redujo la sensibilidad al dolor al disminuir los niveles de BH4. Los genes del EGFR y el KRAS son los dos genes que mutan con más frecuencia en el cáncer de pulmón, lo que llevó a los investigadores a estudiar el BH4 en el cáncer de pulmón.

Hallaron que, sorprendentemente, al suprimir una importante enzima, GCH1, en la vía del BH4, los modelos de ratón de cáncer de pulmón impulsado por KRAS desarrollaron menos tumores y sobrevivieron mucho más tiempo. Por tanto, los investigadores descubrieron una vía de señalización común para el dolor crónico y el cáncer de pulmón a través de EGFR/KRAS y BH4, abriendo así nuevas vías de tratamiento para ambas afecciones.

«En la actualidad, el dolor crónico está sometido a tratamientos paliativos a menudo ineficaces. Además, los analgésicos eficaces, como los opiáceos, pueden conducir, si se utilizan de forma inadecuada, a una grave adicción. Por tanto, es fundamental encontrar y desarrollar fármacos nuevos y reutilizados para tratar el dolor crónico», afirma el coautor Clifford Woolf, profesor de neurología y neurobiología de la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de Neurobiología F.M. Kirby del Hospital Infantil de Boston.

Un aspecto intrigante del estudio es la relación mecánica entre el dolor y el cáncer de pulmón. «Los mismos factores desencadenantes que impulsan el crecimiento de los tumores parecen estar también implicados en la aparición del dolor crónico, que a menudo experimentan los pacientes con cáncer. También sabemos que los nervios sensoriales pueden impulsar el cáncer, lo que podría explicar el circuito vicioso del cáncer y el dolor», señala el coautor Josef Penninger, jefe del grupo IMBA y director fundador, que actualmente también es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de la Columbia Británica (UBC), en Vancouver (Canadá).

«Por lo tanto, comprender estas conexiones cruzadas no sólo es fundamental para los tratamientos del cáncer, sino que también podría ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer hacia un menor dolor», concluye.